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【CTC】循环肿瘤细胞CTC的相关数据,你知道多少?

2016-01-12


    随着对肿瘤研究的深入,科学家发现在癌症的诊疗中组织活检有一定的局限性,还会给患者带来创伤。液体活检的出现打破了这一僵局,并入选了MITTechnologyReview杂志“2015年度十大突破技术”。近年来对液体活检领域之CTC(循环肿瘤细胞)的研究在持续升温中。

    CTC检测技术的溯源
    早在1869年,Ashworth发现血液中的一种血细胞同尸检发现的肿瘤细胞相似, 首次提出CTC的概念。1889年,Paget提出了“种子和土壤”的学说,强调癌细胞和微环境之间的关系。期间,有专家提出了“解剖--机械”学说,认为CTC的转移为随机现象,CTC在最先到达脏器的毛细血管或淋巴结发生机械性滞留。2004年,强生子公司Veridex开发的Cellsearch CTC检测技术获得美国FDA的认证;2007年ASCO就将CTC纳入了肿瘤标志物;2012年CFDA批准Veridex循环肿瘤细胞检测;2013年CTC检测纳入美国医保。

    CTC(循环肿瘤细胞,CirculatingTumorCell)是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。CTC检测只需要抽取5-10mL血液,并通过捕捉外周血中痕量存在的CTC,监测CTC类型和数量变化的趋势,以便实时监测肿瘤动态、评估治疗效果,实现实时个体治疗。并因为其检测方便、无创、没有副作用被看做热门的液体活检技术。


    CTC检测技术的分类

    自CellSearch CTC检测技术于2004年被美国FDA认证后,过去10年中有关CTC研究与临床检测应用的进展非常迅速,也涌现出了各种相关技术。目前市场上CTC富集原理包括过滤、免疫学与免疫磁珠、离心等方法,而不依赖于特定的标志物,高效富集或分离所有类型CTC的过滤方法受到更多的青睐。


表1、 目前CTC检测技术部分方法


方法

介绍

特点

Celsee

通过癌细胞的物理特性来捕获

无需预先去除红细胞、高度自动化、高效率富集、保存活性

CTC-chip

第三代检测平台,使用包含被EPCAM抗体微柱陈列的芯片

高灵敏、高检出率,保存活性;便于计数和分子表型分析

CTC-Biopsy

不依赖于肿瘤细胞表面特殊标记分子进行捕获,微筛技术

高富集率、高通量、高灵敏度、保存活性

SE-iFISH

差相富集技术与免疫荧光染色技术相结合

高通用性、高敏感性、高特异性

ISET

依据细胞大小、通过滤膜直接富集CTC

步骤少、可操作性强、保存活性

IMS

免疫磁性分离法

高检出率、保存活性

Oncoquick

基于形态学的富集法

操作简单,保存细胞活性,有利于进行细胞病理、免疫标记及分子研究

MACS

通过免疫磁珠标记进行上皮性CTC分离

保存活性

RT-PCR

基于肿瘤特异性基因的表达分析

高灵敏

Adna Test

通过特定抗原表达和肿瘤相关标志物分离

高灵敏、高特异性;有助于区分CTC的干细胞属性和表型变化

Cell Search

用带抗EpCAM的磁珠来富集上皮细胞;唯一获得FDA批准的CTC技术

半自动化、高灵敏、可重复性强


表2两种常用捕获方式的比较


捕获方法

优点

缺点

对策

基于肿瘤表面标志物的阳性捕获

生物学意义明确、纯度较高、保存活性便于后续分析

正常细胞表达相同标志物可致假阳性,表型特异性质可致假阴性

多标志物联合捕获

基于细胞尺寸的捕获

操作简单,捕获速度较快

直径小的CTC可能漏检可致假阴性

再次纯化


    CTC检测技术的临床应用
    CTC检测技术作为液体活检的热门领域,肿瘤诊断、治疗和监控等方面的临床表现已逐渐崭露头角,是目前最具发展潜力的肿瘤无创诊断和实时疗效监测手段,临床应用价值极其显著。在癌症诊疗中,目前CTC只有在预后和用药跟踪上的应用得到临床的证实,其他的应用现在还在摸索中。

    健康人的血液中是没有CTC的,一般患者10mL血液中CTC含量也只有1-10个。那么,CTC的检测数目怎么判断预后效果呢?我们以7.5mL血液中,如果检测到的CTC数目>5个,则病人预后较差;CTC数目<5个,则病人预后较好。


3CTC检测技术的临床应用


CTC临床应用

检测内容

临床意义

早期筛查

CTC计数、鉴定良/恶性、鉴定细胞的器官来源

优于影像学发现肿瘤、确定药物靶点

用药指导

CTC测序、蛋白表达

选择正确的药物、代替活检

疗效监控

CTC或特定CTC数目的动态变化

及时发现耐药,更换治疗方案

病程分期

CTC或特定CTC(活、间质)技术

癌症分期

判断预后

血液中CTC数目检测

预测生存期

个体化治疗

分析CTC的分子表观遗传学特征,进行CTC一系列的基因检测

筛选出适合患者的化疗、分子靶向药物

复发预测

CTC计数、鉴定良/恶性、鉴定细胞的器官来源

优于影像学发现肿瘤、确定药物靶点


    液体活检之CTC玩家项目情况

    据摩根大通预测,癌症的体液活检是一个千亿美元级的大市场。所以有众多公司纷纷加入体液活检的队列,例如上个月获得8000万美元融资成立的Codiak BioSciences,竟是以今年6月份在《自然》杂志上发表的研究成果为基础建立的。新技术转化速度让人咋舌,Codiak首轮融资的额度也反应出资本对体液活检领域的青睐。目前专注于CTC诊断的公司有:杨森诊断公司(Janssen Diagnostics),凯杰公司(Qiagen),Epic Sciences,CytoTrack、Codiak BioSciences等。今年12月1号,The Scientist重磅推出了2015年度十大创新产品排行榜,其中3款测序仪上榜,包括Illumina的MiSeq和10X Genomics,Thermo Fisher的 Ion S5 & Ion S5 XL,以及Celsee Diagnostics的Celsee PREP400。其中Celsee Diagnostics研发的Celsee PREP400平台是首次进入The Scientist榜单中的CTC平台。


4CTC检测领域部分项目和资本合作

合作双方

日期

资金

备注

Biocept/ACPN

2015.01


合作推广肿瘤液体活检技术

友之友/立迪

2015.10


共同推进循环肿瘤细胞(CTC)检测技术在肿瘤精准医疗上的应用

Codiak BioSciences

2015.11

8千万美元融资

该公司竟是以今年6月份在《自然》杂志上发表的研究成果为基础建立的

友之友医疗

2015.11

千万元A轮融资

融资资金为公司后续业务拓展、产品创新及管理改进提供大力支持,助推国内临床个体化治疗检测手段的快速普及

CelseeDiagnostics/博奥晶典

2015.11


Celsee授权博奥晶典在中国大陆,香港,台湾地区对其全自动循环肿瘤细胞富集和检测平台享有独家代理权


    CTC的现状,需突破的问题
    CTC技术瓶颈有三:其一,灵敏度低。CTC在肿瘤患者的外周血中是以个计算的,一般患10ml血中仅有1-10个CTC,而 10ml血液里面有500亿个红细胞和上亿白细胞,因此要将患者外周血中的CTC完全筛选出来就像是“鸡蛋里挑骨头”,一个字:难!其二,缺少自动化。 随着越来越多的医生与医院将CTC检测作为肿瘤诊断、快速评估疗效及监测肿瘤耐药与复发的有效手段,自动化高通量处理大量临床标本已成为迫切需要。其三,筛查出来CTC之后的分子检测能否实现。随着人们对CTC了解的不断加深,国内外广大医务工作者及科研人员已不再仅仅满足于对CTC的有效计数,而是将目光锁定在对具有不同临床意义(如药敏、耐药、转移、复发等)的不同CTC亚类细胞进行全面的基因分析,以期能够加深对肿瘤的发生、生长、转移等多方面的了解,并寻找出新的肿瘤标示物(包括蛋白及核酸),从而为肿瘤的有效防治提供更好的客观依据。

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