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华法林用药指导

2016-08-26
华法林(warfarin是一种香豆素类口服抗凝血药,是治疗血液栓塞性疾病(如深静脉血栓、心房纤颤、心脏瓣膜置换及肺栓塞等)的一线药物,但在临床应用中,华法林因治疗窗窄、个体差异大,剂量很难把握等特点,被称为“钢丝上的抗凝药”。

CYP2C9VKORC1基因多态性与华法林用药
药物基因组学研究发现华法林代谢相关酶的编码基因存在遗传多态性。细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)的基因多态性决定了华法林代谢的个体差异和种族差异。通过检测CYP2C9和VKORC1的基因多态性可指导调整华法林的使用剂量,提高华法林的有效率,降低出血事件的发生。CYP2C9是华法林体内代谢的关键酶,具有多于50多种单核苷酸多态性,最常见的基因型是野生型(CYP2C9*1*1型)、杂合突变型(CYP2C9*1*2型和*1*3型)与突变型(CYP2C9*2*2型,*2*3型和*3*3型)。该基因突变型患者出现严重出血事件的风险率要显著高于野生型患者,并且该类型患者达到稳定剂量所需的时间更长,临床有效剂量较野生型患者低。VKORC1基因是华法林的作用靶点,VKORC1的基因多态性对华法林的治疗效果有很大影响。VKORC1基因依据1639等位基因可分为1639GG型,1639GA型和1639AA型三种。研究表明:1639AA型患者需要的华法林剂量显著低于1639GA型及1639GG型患者。

基因多态性检测精确指导华法林个体化用药
    根据CYP2C9和VKORC1的基因多态性制定个体化的华法林剂量的方法有如下2种。
1.华法林剂量计算公式
国际华法林药物基因组学联合会(The InternationalWarfarin Pharmaeogenetics Consortium)通过大量数据分析,发布了华法林的剂量运算平台(http://www.WarfarinDosing.org)。该平台通过CYP2C9和VKORC1的基因型以及患者临床信息(包括年龄、种族、体重、性别、联合用药和合并症等)计算个体化的华法林剂量,大大提高了抗凝效率并且降低了患者的出血风险。
2.华法林初始剂量参考方案
FDA不仅提出了检测CYP2C9和VKORC1基因型的必要性,并基于CYP2C9和VKORC1基因型给出了可供选择的华法林初始剂量推算表(表1)。
 
表1. CYP2C9和VKORC1基因型与华法林初始剂量

VKORC1

  CYP2C9

 

*1*1

*1*2

*1*3

*2*2

*2*3

*3*3

GG

5-7mg

5-7mg

3-4mg

3-4mg

3-4mg

0.5-2mg

AG

5-7mg

3-4mg

3-4mg

3-4mg

0.5-2mg

0.5-2mg

AA

3-4mg

3-4mg

0.5-2mg

0.5-2mg

0.5-2mg

0.5-2mg 

华法林个体化用药标准流程
建议在使用华法林前进行CYP2C9和VKORC1基因检测,根据患者基因型指导华法林初始给药剂量,可明显提高华法林有效率,降低抗凝并发症,减少患者再住院率。

氯吡格雷的用药风险
氯吡格雷(波立维)是目前世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药,用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的一级和二级预防,可以减少心血管疾病患者心脏病发作、卒中以及死亡的风险。但氯吡格雷在临床应用存在用药风险:
1.高达1/3的病人对所接受的抗血小板治疗药物响应不足或不响应:临床上部分患者服用常规剂量的氯吡格雷时,并未得到足够的抗血小板临床治疗效果,从而导致支架内血栓再发心肌梗死。并在PCI术(经皮冠状动脉介入术)后出现支架内血栓形成。
2.临床存在“氯吡格雷抵抗” (Clopidogrel Resistance, CR)。
3.服用氯吡咯雷存在着出血风险,出血事件的发生率为9.3%。
CYP2C19基因多态性与氯吡格雷用药
氯吡格雷是一种前体药物,在体外无活性,口服后必须在体内经肝脏细胞色素P450酶系中的CYP2C19酶代谢为有效活性产物才能发挥其抗血小板聚集的作用。CYP2C19存在于人体肝细胞微粒体中,该基因存在多态性,可分为:野生型(*1/*1);突变杂型(*1/*2)、(*1/*3)(*2/*3);突变纯合型(*2/*2)、(*3/*3)。研究发现,CYP2C19不同基因型人群间药物动力学特征、疗效和副作用均存在较大差异。CYP2C19的基因型决定氯吡格雷的代谢速率,可通过检测CYP2C19的基因型来了解患者氯吡格雷的代谢能力。    
          表2. CYP2C19基因型与氯吡格雷用药

基因型

酶活性

代谢速率

用药提示

CYP2C19  *1/*1

正常

正常使用

CYP2C19  *1/*2

活性降低

双倍负荷剂量/双倍维持剂量

CYP2C19  *1/*3

活性降低

双倍负荷剂量/双倍维持剂量

CYP2C19  *2/*2

无活性

改用其它药物

CYP2C19  *3/*3

无活性

改用其它药物

CYP2C19  *2/*3

无活性

改用其它药物 

CYP2C19基因型检测与用药提示: 
1.CYP2C19基因型野生型患者:
  按心血管疾病治疗指南氯吡格雷的常规剂量治疗。
2.CYP2C19基因杂合突变型患者:
  重症患者或出血风险较低者,考虑加倍剂量,可考虑使用双倍负荷剂量(600mg)和双倍维持剂量(150mg/d),并在出院小结中加入警示。
3.CYP2C19基因双突变患者,建议调整治疗方案:
(1)改用其它抗血小板药物治疗,例如替格瑞洛、西洛他唑、噻氯匹定等;
(2)在必要情况下可使用双倍或三倍剂量,维持一周至一月病人症状缓解后改为正常剂量,监测血小板功能。
 
标本送检要求:血常规管 2ml(无需空腹,EDTA抗凝管,紫色管盖)
LIS提交方式:
      华法林基因多态性检测        
      氯吡格雷基因多态性检测    
地    点:西安交大二附院生物工程研究中心    
联系电话:029-87679684

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